Pas largimit të sulltanit, Skënderbeu u përpoq, të çlironte Krujën nga rrethimi dhe të shtinte në dorë kalanë e Elbasanit, por nuk i a arriti dot. Dimri po afronte dhe gjëndja e Shqipërisë ishte tmerësisht e vajtueshtme. Mehmeti i II me vandalizmat e tij e kishte shkatërruar në një mënyrë të pashërueshme vendin, sa s’kishte mbetur, siç thotë Qemal Pashë-Zadeja, “as dhelpër as ujk pa rënë në kthetrat e pushtuesit të botës”. Vëndin e kërcënonte uria. Popullsia e masakruar ishte rralluar. Rinia shqiptare ishte çfarosur gjatë luftave të shpeshta të viteve të fundit. Ushtria shqiptare që po vazhdonte luftën me shpirt në dhëmbë, kishte nevojë për armë, municione dhe ushqime.
Për të përballuar gjëndjen tepër kritike, Skënderbeu u bëri aleatëve të tij një thirrje të fundit për ndihmë. Ai dërgoi ambasadorë në Hungari, Venedik e Raguzë. Në dhjetor 1466, Skënderbeu u nis vetë në Rome, për ta bindur papën Pal i II mbi nevojën domosdoshme të ndihmave. Skënderbeu arriti në Romë, më 12 dhjetor, i veshur me zhgunin që mbante gjatë luftës dhe i shoqëruar me pak kalorës, ku u prit me nderime prej kardinalëve. Qyteti i Romës i bëri Skënderbeut një pritje madhështore, të denjë për një udhëheqës të mbuluar me lavdi. “Si hyri në Romë , të cilën e kishte mbuluar kishte me zulmën e emrit dhe trimërisë së vet - shkruan një dëshmitar - menjëherë doli në praninë e papës, dhe sa u muar vesh kjo punë nga romakët, nga të gjithë anët, qe një lëvizie dhe një rendje e pabesueshme njerëzish për të parë dhe për të nderuar, dhe Pali kur e pa Gjergjin, u çudit për pamjen e atij burri të fortë dhe e priti me nderime shumë të mëdha”. Ai i dha atij një relikë të shenjtë dhe një shumë të pakët të hollash “që nuk mund të zihen në gojë, - thotë një shkrimtar bashkëkohas, - pa u skuqur nga turpi çdo i krishterë”. Pas bisedimeve të gjata Skënderbeu e bindi në fund koncistorin roman t’i jepte atij një ndihmë prej 5 mijë dukatash. Nga Roma, Skënderbeu shkoi në Napoli por edhe Ferdinandi nuk i dha veçse disa ndihma të kufizuara, pak ushqime e municione dhe një mijë dukata.
Skënderbeu u kthye në Shqipëri, në fillim të prillit 1467 ku iu drejtua edhe një here masave popullore të Shqipërisë për të bërë sakrificën supreme. Masat fshatare, si kurdoherë, edhe tani i u përgjgjën thirrjes së udhëheqësit të tyre. Me ushtrinë që organizoi me të shpejtë së bashku me Lekë Dukagjinin, duke pasur edhe ndihmën e disa reparteve venedikase të Shkodrës, Skënderbeu filloi sulmin kundër ushtrive të Ballaban Pashës që mbante gjithnjë të rrethuar Krujën. Një ushtri turke që i vinte në ndihmë Ballaban Pashës, nën komandën e vëllait të tij, u thye pa i u afruar akoma Krujës. Pastaj Skënderbeu, i ndihmuar nga garnizoni i rrethuar që doli nga kështjella, kreu një sulm vendimtar mbi ushtrinë turke dhe i shkaktoi një disfatë të plotë. Vetë Ballabani mbeti i vrarë kurse ushtria turke u tërhoq e shpartalluar. Skënderbeu rrethoi pastaj Elbasanin por duke mos pasur artileri përsëri nuk e mori dot.
Disfata e Ballaban Pashës e egërsoi edhe më tepër sulltan Fatihun, i cili vazhdonte ta konsideronte rezistencën shqiptare si problemin kryesor të politikës së tij. Në korrikun e vitit 1467, në krye të ushtrisë së perandorisë, Mehmeti i II, u nis përsëri kundër Shqipërisë dhe e rrethoj Krujën për të tretën herë. Këtë radhë Fatihu kishte vendosur, siç thonë kronistët turq, të mos kthehej pa e shkatërruar çerdhen e rezistencës shqiptare që ishte bërë tashmë simboli i rezistencës evropiane kundër invazorëve turq. Edhe këtë vit turqit i përsëritën masakrat e vitit të kaluar. Në një letër tjetër të tij,Fatihu duke bërë fjalë për ekspeditën e këtij viti, shkruan se ushtritë turke të Anadollit dhe të Rumelisë u ndeshën me ushtritë shqiptare në luginën e Buzurshekut (ndoshta në luginën e Shkumbinit) dhe midis tyre u zhvillua një e përgjakëshme, në të cilën të dy palët patën humbje tepër të mëdha. Duke e mbajtur Krujën të rrethuar, me pjesën kryesore të ushtrisë, Mehmeti i II sulmoi gjithashtu Durrësin dhe Shkodrën duke plaçkitur dhe djegur vendin, por edhe këto nuk i pushtoi dot. Gjatë kësaj, ekspedite, shënon kronisti Kritobul, turqve “asgjë nuk u shpëtoi dhe asgjë nuk u mbeti e fshehur nga gjithë ato që s’mund të arriheshin dot, që ishin të largëta, të egëra dhe të fshehura brënda tokës. Brenda 15 ditëve që qëndroi Mehmeti i II, ushtritë e shumta turke u përpoqën të çfarosnin pa mëshirë të gjithë popullsinë e vendit. Por edhe këtë radhë shqiptarët luftuan me heroizëm duke tërhequr edhe një herë më shumë admirimin e gjithë botës së qytetëruar, që e ndiqte me interesim fatin e kësaj lufte fatale për Shqipërinë. Fatihu nuk e pushtoi dot Krujën as këtë radhë. “Duke parë, - thotë Kritobuli, - se do të ishte e pamundur ta merrte (Krujën) me sulm me anën e armëve” ai u largua i turpëruar në gusht për në Konstandinopojë duke lënë aty një pjesë të ushtrisë së tij që ta vazhdonte rrethimin e kështjellës. Por me largimin e tij ushtria shqiptare sulmoi dhe e theu ushtrinë turke duke e shpëtuar edhe kësaj here Krujën.
Fitoret e arritura shqiptarët i paguan shumë shtrenjtë. Shpresat për ndihma nga jashtë pothuajse ishin prerë. Vetëm Venediku, që vazhdonte të ishte në luftë me turqit, i dha Skënderbeut një ndihmë prej 3 mijë dukätash dhe disa qindra ushtarë, duke nxitur që të sulmonte Elbasanin. Republika ishte mjaft e shqetësuar sepse sanxhakbeut të Elbasanit i qe ngarkuar detyra të sulmonte Durrësin e ta përfshinte në sanxhakun e vet. Duke marrë Durrësin, turqit, të cilët kishin në duart e veta edhe Vlorën, vinin në rrezik epërsinë e republikës në Adriatik. Dëbimi i turqve nga Elbasani ishte në radhë të parë në interesë të vetë shqiptarëve. Skënderbeu e shikonte se me ndihmat e pakta të Venedikut nuk mund të përballohej më lufta plot sakrifica kundër osmanllijve. Për të kërkuar burime të reja, të cilat i kishte gjetur vazhdimisht në vend, thirri në janar të vitit 1468 në Lezhë, një kuvend të krerëve shqiptarë. Në pragun e kuvendit një ushtri turke, duke ardhur nga Kosova, sulmoi Shhkodrën. Skënderbeu, i cili ato ditë ndodhej i sëmurë në Lezhë, nuk mundi të merrte pjesë në luftime. Ushtria shqiptare këtë radhë luftoi pa komandantin e vet dhe korri mbi turqit një fitore tjetër. Pas pak ditësh më 17 janar 1468 i mbuluar me një lavdi të përjetëshme, Gjergj Kastrioti Skënderbeu, vdiq në Lezhë. Ai u varros po aty në katedralen e Shën-Kollit.