Më 1464 filloi për shqiptarët periudha e fundit e rezistencës së udhëhequr nga Skënderbeu kundër shkelësve turq. Tani sulltan Mehmeti i II dërgoi kundër Shqipërisë një varg ekspeditash, qëllimi i të cilave ishte të shkretonin krejtësisht vendin për të shteruar burimet ekonomike e financiare, të lodhnin dhe të demoralizonin forcat shqiptare për të përgatitur kështu terenin e grushtit përfundimtar.
Megjithatë shqiptarët nuk u ligështuan por i përballuan me të gjitha forcat e tyre hordhitë e egërsuara otomame. Më 14 gusht 1464 në afërsitë e Ohrit, shqitarët, të udhëhequr gjithënjë nga Skënderbeu, i dërmuan plotësisht ushtritë turke nën komandën e Sheremet Beut. Më 1465, sulItan Mehmeti i II ia ngarkoi barrën e ekspeditave një renegati shqiptar, Ballaban Pashës, një nga ushtarakët më të shquar të perandorisë së osmanllijve. Brënda vitit Ballabani kryesoi katër ekspedita kundër Shqipërisë . Ekspedita e parë u krye në prill. Beteja u zhvillua në fushën e Vajkalit, në Bulqizë dhe përfundoi me thyerjen e ushtrive turke. Por fitorja kushtoi shumë shtrenjtë. Ballabani dijti ta tërhiqte ushtrinë turke nga beteja pa pësuar dëme të mëdha dhe njëkohesisht të kapte gjallë disa qindra robër shqiptarë, bashkë me ta dhe 8 nga komandantët më të shquar të Skënderbeut, midis të cilëve edhe Moisi Golemin.
Komandantët e zënë rob u qëndruan heroikisht deri sa vdiqën, torturave të turqve. Ekspedita e dytë u krye në qershor dhe e treta në korrik, por në të dy rastet Ballaban Pasha u thye shumë keq. Në gusht të atij vit, kundër Shqipërisë erdhën dy ushtri turke njëkohësisht nga dy drejtime të ndryshme, njëra nën komandën e Ballaban Pashës nga Maqedonia dhe tjetra nën atë të Jakup Arnautit nga sanxhaku i Shqipërisë. Por Skënderbeu, në krye të ushtrisë shqiptare theu më parë Ballaban Pashën në fushën e Vajkalit dhe pas disa ditësh ushtrinë tjetër turke në fushën e Kasharit, ku mbeti i vrarë edhe komandanti i saj, Jakup Arnauti.
Duke kujtuar se tashmë ishin krijuar kushtet për të shkatërruar qëndresën shqiptare, sulltan Mehmeti i II vendosi më në fund të vinte vetë në Shqipëri. Në qershor të vitit 1466 në krye të armatës së jenicerëve dhe të ushtrive të Anadollit e të Rumelisë, prej rreth 150 mijë vetësh, duke ardhur nga ana e Manastirit, hyri në Shqipëri, përshkoi luginën e Shkumbinit dhe iu drejtua Krujës. Me këtë ekspeditë lufta e madhe shqiptare-turke arriti kulmin. Kronistët turq, të cilët na japin lajme mjaft interesante për këtë ekspeditë, thonë se këtë radhë sulltan Fatihu kishte vendosur të shtypte me çdo kusht rezistencën shqiptare duke përdorur të gjitha mjetet e mundëshme, bashkë me to çfarosjen e popullsisë vëndase. Shqiptarët, të cilët e parashikonin tërbimin e turqve, e dinin se këtë radhë më tepër se herë tjera, ishin të detyruar të luftonin për jetë a për vdekje. Për këtë arësye, sikurse shënon Dursun Beu, kur ushtritë turke hynë në Shqipëri, shqiptarët kishin braktisur fushat e luginat, ishin tërhequr në male të thepisura dhe në gryka të ngushta ku kishin marrë masa mbrojtëse.
Ushtrinë e vet sulltani e ndau në dy pjesë. Njëra nga ato rrethoi Krujën. Tjetra mori urdhër të ndiqte çetat shqiptare që sulmonin prapa krahëve ushtrinë dhe karvanet turke. Osmanllijtë, pohon kronisti Qemal Pasha-Zade, - për shkak të dëmeve të mëdha që pësuan me shqiptarët u treguan këtu të tmerrshëm dhe s’lanë bimë mbi tokë”. Reparte turke të stërvitura në luftimet e maleve, i ndoqën shqiptarët deri në thellësi, por kudo ndeshën në një qëndresë të pabesueshme. Gjatë këtyre operacioneve, thotë Dursun-Beu, me urdhër të padishahut u vra pa mëshirë, cilido që u zu gjallë, vendi u plaçkit tmerrësisht, gratë dhe fëmijët u morën robër. Plaçka e luftës qe aq e madhe, shton Qemal Pashë-Zadeja, sa për të mos e lënë atë në duart e shqiptarëve, kuajtë e ngarkuar rëndë ngordhën rrugës. Me gjithë dëmet e mëdha, shqiptarët u rëzistuan heroikisht këtyre operacioneve. Kronisti bizantin i sulltan Fatihut, Kritobuli nga Imbrosi, që e vëzhgoi së afërmi këtë luftë, thotë se shqiptaret preferonin më mire vdekjen se sa të binin në duart e turqve. “Disa ilirianë (shqiptarë) shkruan Kritobuli duke parë se ndiqeshin nga hoplitët dhe pasi nuk gjetën asnjë vend për t’u strehuar, u hodhën poshtë që nga shkëmbejt, në hapësirën e përrejve dhe u vranë.”
Me pjesën tjetër të ushtrisë, Mehmeti i II. duke patur prane edhe Ballaban Pashën e shtrëngoi rrethimin e Krujës. Si më 1450 edhe tani, Skënderbeu kishte lënë në kështjellë një garnizon prej 4 mijë vetësh, nën komandën e Tanush Topisë ,kurse vetë me pjesën tjetër të ushtrisë prej rreth 8 mijë vetësh, kishte qëndruar jashtë. Edhe këtë radhë, Kruja u qëndroj gjyleve të mëdha dhe sulmeve të përgjithëshme të turqve. Skënderbeu si dhe më parë nga jashtë, me sulmet e tij të shpeshta, i shkaktoi dëme të shumta ushtrisë së panumërt të osmanllijve. Sulltani i drejtoi vetë operacionet e rrethimit për dy muaj me radhë. Në gusht ky u bind se Kruja nuk mund të merrej dot as këtë radhë. Kështu Pushtuesi i Stambollit, sulltani që kishte projektuar planin e pushtimit të Italisë, u mbulua me turp nën muret e Krujës.
Në gusht ai me një pjesë të ushtrisë u largua nga kampi i Krujës duke lënë aty Ballaban Pashën me 80 mijë ushtarë për të vazhduar rrethimin derisa të detyronte garnizonin të dorezohej nga uria. Për t’i siguruar një pikëmbështetje të sigurtë ushtrisë turke që la në Shqipëri, Mehmeti i II ndërtoi, në luginën e Shkumbinit, mbi gërmadhat e kalasë vjetër të Valmit, një kala të re, së cilës i vuri emrin arabisht Ilbasan (vend që sundon). Në një letër që Mehmeti i II i dërgoi birit të tij, Bajazitit, i thoshte ndër të tjera se kalaja e re ishte ndërtuar në vëndin më të përshtatshëm dhe do të shërbente si bazë për pushtimin e Shqipërisë. Sulltani e bëri Elbasanin po në atë kohë edhe qendër sanxhaku duke lidhur pas tij krahinat në veri të lumit Devoll e Seman të cilat në organizimin e vitit 1432 ishin përfshirë në sanxhakun e Shqipërisë. Me këtë organizim të ri sanxhaku i Shqipërisë u suprimua. Në vend të tij tani kishte dy sanxhaqe; njëri në Shqipërinë e mesme me qendër Elbasanin, të cilit iu ngarkua barra të nënshtronte krahinat që ndodheshin në kontrollin e Skënderbeut, tjetri në jug me qëndër në Vlorë, i cili do të shërbente si bazë për përgatitjen e ekspeditë që Fatihu ëndërronte gjithnjë të kryente në Itali. Për të plotësuar organizimin ushtarak-administrativ, sulltani urdhëroi të bëhej edhe një herë regjistrimi i tokave në defterin e hollësishëm.
Në vjeshtë, pasi kishte përfunduar ndërtimi i kalasë, sulltani u largua nga Shqipëria. Gjatë rrugës prej Elbasanit në Dibër, ai rrethoi dhe pushtoi qytetin e Qidhnës, ku ishin strehuar rreth 10 mijë gra, pleq e fëmij, të larguar nga krahinat fushore dhe pasi i shtiu në dorë, i masakroi barbarisht si hakmarrje për disfatën e turpshme.