Disfatat që kishin pësuar turqit në Shqipëri dhe pjesëmarrja e Skënderbeut në fushatën Huniadit e egërsuan aq tepër sulltanin sa që ky, posa gjeti rastin e volitshëm, në pranverën e vitit 1450, vendosi t’i jepte grushtin e fundit rezistencës shqiptare. Pasi “mblodhi, - thotë kronisti bizantin Laonik Halkokondili, - të gjitha ushtritë e Azisë dhe të Evropës” prej rreth 100 mijë vetash. Murati i II, duke pasur me vehte edhe birin a tij, sulltanin e ardhshëm, Mehmetin e II, u nis së bashku me to, në ditët e para të majit 1450, në drejtim të Shqipërisë. Ushtria turke këtë radhë mori me vehte edhe metal për të shkrirë topa të mëdhej për atë kohë. Duke kaluar përmes Maqedonisë, ushtria turke doli në Ohër dhe që këtej, gjatë luginës së Shkumbinit, iu drejtua Krujës që ishte synimi i saj kryesor.
Skënderbeu, i lajmëruar me kohë për ketë ekspeditë të madhe, mori një tok masash të shpejta. Sikurse na dëshmojnë burime të ndryshme, lajmi i nisjes së një ushtrie të madhe dhe të egërsuar turke, kishte shkaktuar në Shqipëri një shqetësim të madh shpresat për të përballuar furinë e saj me forcat e pakta shqiptare ishin shumë të pakta. Skënderbeu nga njëra anë grumbulloi me të shpejtë ushtrinë shqiptare, nga ana tjetër duke kaluar nga një vend në tjetrin ngjalli me fjalimet e veta në popull besimin ndaj fitores së armëve shqiptare. Epërsia e madhe e turqve si në numër ashtu edhe në armatime, e bënë Skënderbeun të ndiqte këtë radhë jo taktikën që kishte ndjekur më parë duke u rënë ushtrive armike në fushë të hapur, por i la ato të depërtonin thellë dhe të arrinin deri në muret e Krujës. Gjatë marshimit të turqve nëpër luginën e Shkumbinit, çeta të armatosura shqiptarësh, të organizuara nga vetë Skënderbeu, duke shfrytëzuar terrenin e vështirë malor, e shkaktuan nga pusitë e tyre dëme të mëdha armiqve. Turqit, si duket, e kishin shumë të vështirë t’i ndiqnin këto çeta fshatarësh të cilat fshiheshin më lehtës malet e larta të luginës së Shkumbinit. Analisti turk Dursun-Bej, ka shkruar: “Vetem xhindët, siç janë banorët e këtyre vendeve… mund t’u ngjiten atyre maleve prej nga ata qafirë të mallkuar gjuajnë me shigjeta të helmuara”.
Turqit arritën më 14 maj 1450 nën muret e Krujës dhe filluan rrethimin e kështjellës. Masa kryesore e ushtrisë vendosi kampin në fushën e Tiranës ku filloi operacionet plaçkitëse në viset rreth e rrotull. Për t’u shpëtuar ndjekjeve turke masa të tëra fshatarësh u larguan nga fushat dhe e strehuan në viset e brëndëshme malore.
Brenda në Krujë Skënderbeu kishte lënë vetëm një garnizon prej 1500 burrash nën komandën e kont Uranit, një nga komandantët e tij më të shquar. Vetë me pjesën tjetër të ushtrisë prej afërsisht 8 mijë vetësh, qëndroi jashtë mureve të Krujës, duke patur si bazë për veprimet e tij ushtarake, malin e Tumenishtit, në veri të qytetit (sot mali i Skënderbeut).
Në fillim, Murati i II, provoi të merrte kështjellën pa luftë. Ai i propozoi kont Uranit një shumë të madhe dukatash ari, por ky i refuzoi me përbuzje. Atëhere turqit filluan bombardimin e kështjellës me shpresë se mbrojtësit shqiptarë do të dorëzöheshin nga topat e rëndë që përdoreshin për të parën herë në Shqipëri. Në një akt raguzan të atyre muajve thuhet ndër të tjera: “Pasi i nguli shatorret përkundrejt qytetit në fjalë, sulltani dha urdhër që nga metali të cilin e kishte sjellë me vehte, të derdheshin dy topa, më i madhi i të cilëve, ashtu si na e tregojnë të dhënat e vërteta, e hidhte gurin prej katërqind librash (afërsisht dyqind kilogramesh)”. Turqit arritën me topat e tyre të shkatërronin më në fund edhe portën e kështjellës.
Nga jashtë Skënderbeu e godiste ushtrinë turke parreshtur, sulmonte karvanet që e furnizonin nga Maqedonia dhe shpesh herë i detyronte të luftonin më tepër për t’u mbrojtur nga sulmet e papritura të shqiptarëve se sa të vazhdonin sulmet kundër kështjellës. “Ditë për ditë - shkruan Barleti - Skënderbeu u binte shatorreve dhe nuk i linte asnjë çast të pushonin, i sulmonte parreshtur, sulej mbi to dhe u binte. Dhe sikurse një përrua që duke zbritur nga malet prej shirave të mëdha dhe vërshuese rrëmben çdo gjë me vehte, përmbys dhe shkatërron, ashtu edhe Skënderbeu, duke u sulur gjithmonë fshehurazi, ku nga një anë dhe ku nga një tjetër, mbi shatoret turke e armike, u shkaktonte kërdi, dëme dhe humbje të pamasë”.
Lufta nën muret e Krujes vazhdoi gjatë gjithë verës. Turqit patën me mijra ushtarë të vrarë. Shpesh herë ata u ndodhën ngushtë edhe për ushqime, për arësye të sulmeve të vazhdueshme e të pa pritura që shqiptarët u bënin karvaneve të tyre. Sulltani iu drejtua venedikasve të Durrësit dhe Shkodrës, të cilët e furnizuan ushtrinë turke me ushqime me anën e karvaneve të tyre duke nxjerrë nga kjo tregëti përfitime të mëdha. Skënderbeu në fillim protestoi te republika por kur këta nuk hoqën dorë, atëherë filloi t’i sulmonte edhe karvanet e venedikasve. Në një raport raguzan thuhet në lidhje me këtë: “Shkruajnë nga Shqipëria se Turku ka ngulur shatoret nën Krujë, se Skënderbeu po mbrohet burrërisht dhe sikur konti i Shkodrës të mos i shpinte miell e bukë të freskët turkut, ky do t’i kishte hequr shatoret”. Konfiskimi i karvaneve, vrasja e disa tregetarëve venedikas nga forcat shqiptare dhe rreziku se mos rifillonin luftimet me Skënderbeun, e shtynë senatin e republikës. Të ndalonte furnizimin e mëtejshëm të turqve me ushqime.
Deri në vjeshtë, turqit, të cilët vazhdonin ta mbanin të rrethuar Krujën, bënë edhe sulme të tjera por mbrojtësit qëndruan heroikisht deri në fund. Me afrimin e dimrit dhe pasi dështuan orvajtjet e sulltanit për ta bindur Skënderbeun të bënte paqë me të kundrejt pagesës së një tributi, Murati u detyrua të ngrinte shatoret dhe më 26 tetor 1450, të largohej për në Adrianopojë. Kështu me gjithë rrethimin e gjatë që vazhdoi gati katërmuaj e gjysmë dhe me gjithë përdorimin e mjeteve më moderne të kohës, sulltan Murati i II, pësoi një disfatë të plotë nën muret e Krujës, disfatë me të cilen ai mbylli një jetë plot fitore të korrura në betejat që zhvilloi gjatë mbretërimit të tij gati 30, vjeçar. Disa muaj më vonë, Murati i II vdiq në Adrianopojë.
Nën muret e Krujës shqiptarët korrën një fitore të shkëlqyer. Vetë Skënderbeu, në letrën që i ka dërguar 11 vjet më vonë princit të Tarantos, ka shkruar për këtë fitore: “…Kundër gjithë asaj fuqie, e mbrojta dhe e mbajta gjersa turqit u larguan me dëme dhe me turp, dhe me pak njerëz shtiva në dorë rishtazi atë që armiqtë e shumtë e kishin fituar për një kohë të gjatë”. Fitorja pati një jehonë zë madhe në Shqipëri dhe në vendet e ndryshme të Evropës. Në Shqipëri u rrit autoriteti i Skënderbeut, i cili u njoh nga masat popullore si udhëheqësi i vetëm dhe mbrojtësi i lirisë së tyre. Në vendet e tjera, populli shqiptar fitoi respektin e përgjithshëm kurse Skënderbeu u njoh nga opinioni publik evropian si një nga kapitenët më të shkëlqyer të kohës. Shprehje e kësaj konsiderate qe ardhja e delegacioneve të shumta për të përgëzuar Skënderbeun për fitoren e madhe.